文献：Antisense oligonucleotides-Laden UiO-66@Au nanohybrid for enhanced radiotherapy against hypoxic tumor by dual-inhibition of carbonic anhydrase IX

文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2352940721002651

作者：Kai Wang , Shuaishuai Ding , Lijuan Zeng， Jingrong Zhou , Yuhua Cao , Jiaqian Wu , Lu Lu , Xiu-wu Bian , Gan Tian

相关产品：Thiolated polyethylene glycol (PEG-SH, Mw: ~5000 g mol−1)（聚乙二醇-巯基）

原文摘要：

Hypoxia-acquired radioresitance is considered to be a major factor responsible for the clinical failure of radiotherapy. Carbonic anhydrase IX (CA IX), a hypoxia-induced cell-surface enzyme involved in pH regulation of hypoxic solid tumors, has been acknowledged as a desirable target for cancer therapy. Herein, we developed a dual exogenous/endogenous CA IX inhibition strategy using core/satellite-like metal-organic framework (UiO-66)/gold nanoparticles (Au NPs) nanohybrids as a therapeutic platform for hypoxia-relief enhanced RT of triple negative breast cancer. The UiO-66 matrix supported the Au NPs generation in situ and would decompose inside tumor cells by the high-concentration phosphates to release p-phthalic acid (PTA), a original building skeleton of the UiO-66 matrix, to inhibit CA IX, while the decorated Au NPs served as radiosensitizers to potentiate the sensitivity of tumor cells to X-ray and yet provided active sites for CA IX antisense oligonucleotide (ASO) loading via formation of stable Au-S bond to knockdown CA IX. The dual inhibitory manner, exogenous inhibition from PTA and endogenous inhibition from CA IX ASO, largely alleviated the hypoxia-induced resistance and synergized with Au NPs-mediated radiosensitization to afford super therapeutic outcome in vitro and in vivo, supporting the feasibility of our synergistic RT strategy in hypoxic tumor management.

PEG-SH：PEG：是聚乙二醇（Polyethylene Glycol），它是一种由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的聚合物。其化学结构是由重复的乙二醇单元（-CH₂CH₂O -）组成，分子链的两端可以根据聚合反应的条件和后续处理，呈现不同的化学基团。SH：代表巯基（-SH），是一种含有硫和氢的官能团。巯基具有较强的反应活性，能够参与多种化学反应，如氧化还原反应、与金属离子配位反应和与含有活性双键的化合物进行加成反应等。PEG - SH 是聚乙二醇分子的一端或两端连接了巯基的化合物。通常是通过在 PEG 分子的末端引入含有巯基的小分子化合物来实现这种修饰。基于PEG-SH的性能，UiO-66/Au-ASO/PEG（UAAP）合成如下：

图：PEG-SH的结构式

UiO-66/Au-ASO/PEG（UAAP）合成如下：

合成 UiO-66：称取对苯二甲酸溶解于DMF 中，加入圆底烧瓶中，搅拌；称取八水氯氧化锆溶解于DMF 中，将其加入到上述圆底烧瓶中，继续搅拌 5min，使二者充分混合均匀，再加入乙酸。将圆底烧瓶置于油浴中，搅拌反应。反应结束后，将产物离心，分别使用 DMF、去离子水洗涤，然后在真空干燥箱中干燥，得到 UiO-66 纳米颗粒。

制备 UiO-66/Au：将 UiO-66 分散于去离子水中，充分搅拌后，滴加氯金酸溶液，常温搅拌。加入冰冷的硼氢化钠水溶液，继续搅拌反应。反应完成后，离心收集固体，用去离子水洗涤，最后重新分散于去离子水中备用，得到 UiO-66/Au。

偶联 ASO：将 UiO-66/Au 水溶液与 ASO 水溶液混合，反应，使 ASO 通过 Au-S 键与 UiO-66/Au 表面的金纳米粒子偶联，得到 UiO-66/Au-ASO。

PEG 化修饰：向 UiO-66/Au-ASO 溶液中加入 PEG-SH，反应。反应结束后，通过离心等方法进行固液分离，得到 UiO-66/Au-ASO/PEG 纳米杂化物 。

图：机制示意

结论：

该文献成功制备出基于PEG-SH合成的UiO-66/Au-ASO/PEG（UAAP）。该纳米复合材料具有小分子抑制剂和ASO对CA IX的外源性/内源性双重靶向抑制作用，以及高纳米材料赋予的低氧增强RT的放射敏感性。UAAP一旦进入tumour细胞，UiO-66基质就会被细胞内高浓度磷酸盐分解，先前整合的功能片段会发挥各自的功能，相互协同，提供Therapeutic effect 。