文献：Extending dual-targeting upper-limit in liposomal delivery of lithospermic acid B for Alzheimer's mitochondrial revitalization

文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365924000749

作者：Ran Meng , Xiyu Yang , Yixian Li , Qizhi Zhang

相关产品：D-mannosamine-cholesterol（D-甘露糖胺-胆固醇）

原文摘要：

Mitochondrial dysfunction is a pivotal event in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis. Lithospermic acid B (LA) has shown promise in safeguarding mitochondria, yet the underlying mechanism remains elusive. Here, we present evidence that LA rejuvenated AD-related mitochondrial pool by co-activating mitophagy and mitochondria biogenesis PINK1/LC3B/P62 and PGC-1α/Nrf2. To advance application, hydrophilic LA was encapsulated in liposome (MT-LIP@LA) composed of D-mannosamine-cholesterol/DSPE-PEG-Tet1/lecithin (molar ratio, 3:0.3:10) for cascaded brain-neuron targeting. MT-LIP demonstrated 4.3-fold enhanced brain accumulation (2.57%dose/g-brain) than LIP (0.60%dose/g-brain) and precisely targeted neurons at AD lesion sites. Mechanism studies unraveled factors contributing to the preeminent brain targeting ability of MT-LIP: (1) high-density modified mannose efficiently binds to glucose transporter 1 (GLUT1) on blood-brain barrier (BBB); (2) prone to trafficking towards caveolin-Golgi pathway during transcytosis. This augmented therapeutic platform efficiently restored mitochondrial health, prevented neurodegeneration, and ameliorated memory deficits in 3 × Tg-AD transgenic mice. Our studies revealed the underlying pharmacological mechanism of LA and provided a concise but efficient platform for neuronal mitochondria quality control .   

D-mannosamine-cholesterol：D - mannosamine（D - 甘露糖胺）：它是一种氨基糖，是甘露糖的衍生物。其化学结构是在甘露糖的 2 - 位碳原子上的羟基被氨基取代。这种结构变化赋予了它一些特殊的化学和生物学性质。从化学角度看，氨基的存在使得它能够参与多种化学反应，如与其他带有活性羰基的化合物发生缩合反应等。Cholesterol（胆固醇）：是一种脂质，属于甾体类化合物。它具有一个四环的甾体核心结构和一个羟基。胆固醇在生物膜中起着关键作用，能够调节膜的流动性和稳定性。它的结构特点是有一个亲水性的羟基头部和一个疏水性的甾体部分以及烃链。当D - mannosamine 与 cholesterol 连接时，可能是通过形成酯键（例如 D - mannosamine 的氨基与胆固醇的羟基反应）或者其他共价键连接方式，形成一种新的化合物，这种化合物兼具了糖和脂质的部分特性。基于D-mannosamine-cholesterol的性能，纳米制剂MT-LIP@LA合成如下：

图：D-甘露糖胺结构式

将适量的胆固醇和磷脂溶解在有机溶剂中，通过旋转蒸发等方法去除有机溶剂，在容器壁上形成一层均匀的脂质薄膜.加入含有 D - 甘露糖胺的缓冲液，对脂质薄膜进行水化，使脂质体膜材充分吸水膨胀，形成脂质体混悬液。使用超声仪对脂质体混悬液进行超声处理，或者通过脂质体挤出器进行挤出，使脂质体的粒径更加均匀，得到甘露糖胺修饰的脂质体（Man-Lip）。

将Man-Lip 脂质体与适量的金属离子溶液混合，在一定温度和搅拌速度下孵育一段时间，使金属离子与脂质体表面的基团发生相互作用而负载在脂质体上，形成 MT-Lip。将负载金属离子的 MT-Lip 与 LA 在适当的条件下混合，通过自组装或其他化学反应，使 LA 包裹在 MT-Lip 表面，形成 MT-LIP@LA 。

图：MT-LIP@LA合成示意

结论：

该文献成功制备出基于D-mannosamine-cholesterol合成的纳米制剂MT-LIP@LA。这种增强的Treatment 平台有效恢复转基因小鼠的线粒体健康，防止神经退行性变并改善记忆缺陷。文献说明了LA的潜在药理机制，并为神经元线粒体质量控制提供了一个简洁而有效的平台。