万古霉素是一种糖肽antibiotic，分子式C66H75Cl2N9O24，其高度交联的七肽糖苷配基结构是 d-Ala-d-Ala 结合位点，第一个残基 N -甲基-亮氨酸对二肽结合至关重要。以下是关于万古霉素结构修饰与活性研究的相关内容：

图：万古霉素结构式

一、结构修饰的方法：

1. N 末端修饰：如去除 N - 甲基亮氨酸得到 desleucyl-vancomycin 等衍生物。研究发现去除或化学修饰 N - 甲基亮氨酸会减弱二肽与糖苷配基结构的结合，进而影响其抗菌活性。

2. 引入磺酸基：有研究报道了携带磺酸部分的一系列新的万古霉素衍生物，即锍-万古霉素衍生物。这种修饰增强了万古霉素与bacteria细胞膜的相互作用，能破坏膜的完整性，对 VRB（万古霉素耐药菌）表现出增强的抗菌活性，还对某些革兰氏阴性bacteria有活性。

3. 添加荧光基团：例如将罗丹明染料等荧光基团标记到万古霉素分子上，利用万古霉素分子结构中如氨基、羟基等可与荧光染料结合的活性位点，通过化学反应形成共价键或离子键等稳定的化学键合。形成的荧光标记万古霉素，可用于研究化合物的靶向性等。

4. 改变 β 碳上的取代基：对于类 d-ala-d-ala 的 vanx 抑制剂（与万古霉素耐药相关），研究发现 β 碳上的取代基越小，其对 vanx 的抑制活性越强，可以通过设计合成在 β 碳上引入结构多样性的脂肪烃和芳香烃基团的化合物，进行结构优化。

二、结构修饰对活性的影响：

1. 抗菌活性变化：通过合理的结构修饰，部分万古霉素衍生物可以增强对耐药菌的抗菌活性，如锍-万古霉素衍生物对 VRB 的抗菌活性增强；但也有一些修饰可能会减弱其抗菌活性，如去除 N - 甲基亮氨酸的衍生物缺乏抗菌活性。

2. 药代动力学性质改变：一些结构修饰可以改善万古霉素的药代动力学特性。例如某些新型去甲万古霉素衍生物，可能在体内的半衰期、分布等方面更具优势，在实验中表现出了比原药更好的药代动力学特性。

3. 增加靶向性：像荧光标记的万古霉素，不仅可以保留一定的抗菌活性，还因为荧光基团的引入而具有了靶向性追踪的功能，能够帮助研究人员更好地观察化合物在体内的分布和作用情况。