文献：Matrix metalloproteinase-sensitive size-shrinkable liposomes targeting activated macrophages for the treatment of rheumatoid arthritis

文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2352940724001288

作者：Rui-bo Guo , Liang Kong , Yang Yu , Yang Liu , Lu Zhang , Xiu-wu Qu , Shu-tong Li , Jun-jie Yu , Xue-tao Li , Xiu-Ying Li

相关产品：DSPE-PEG2000（磷脂-聚乙二醇2000）

DSPE-PEG2000-mannose（磷脂-聚乙二醇2000-甘露糖）

DSPE-PEG2000-PVGLIG-PEG5000（磷脂-聚乙二醇2000-PVGLIG肽-聚乙二醇5000）

原文摘要：

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic autoimmune disease characterized by inflammation, swelling, pain, and cartilage and bone destruction. Exploiting the pathophysiological characteristics of matrix metalloproteinases (MMPs), which are enzymes overexpressed at the inflammation site in RA, has resulted in the development of inflammation-responsive drug delivery vectors. We here prepared a multifunctional microenvironment-responsive liposome with MMP-responsive and particle-size-shrinking properties to target macrophages at inflammation sites. In this liposome, triptolide (TP) was encapsulated in a biofilm-like bilayer with mannose-conjugated DSPE-PEG as the targeting molecule and the enzyme-sensitive peptide PVGLIG as the linker arm connecting DSPE-PEG, which formed a hydrated membrane envelope on the liposome surface, prolonging liposome circulation while preventing the active targeting molecule from binding to normal macrophages throughout the body and reducing drug accumulation in normal tissues, thereby alleviating efficacy and reducing toxic side effects. In the joint inflammation microenvironment, PVGLIG was cleaved by overexpressed MMPs, the hydration layer of PEG detached, and the target ligand Man was exposed, thereby leading to Man uptake by activated macrophages and exerting an anti-RA effect. Through and evaluations, liposomes were found to effectively target inflammation sites and enrich activated macrophages. They also inhibited osteoclastogenesis and the release of inflammatory cytokines, reactive oxygen species, and MMPs. This offers a promising new strategy in which anti-inflammatory and osteoprotective effects are combined for comprehensive RA treatment.   

DSPE - PEG2000 是一种磷脂-聚乙二醇共轭物。其中 DSPE 是一种磷脂，它属于磷脂类化合物。PEG 是聚乙二醇，数字 2000 表示聚乙二醇的平均分子量约为 2000Da。从结构上看，DSPE 具有一个亲水性的磷酸乙醇胺头部和两个疏水性的硬脂酰脂肪酸尾部，这种结构使其具有典型的两亲性。聚乙二醇链则是通过共价键连接到 DSPE 的头部，聚乙二醇链是高度亲水的，能够增加整个分子在水溶液中的溶解性和稳定性。

DSPE - PEG2000 - mannose 是在 DSPE - PEG2000 的基础上进一步修饰得到的。它保留了 DSPE - PEG2000 的基本结构，即 1,2 -二硬脂酰-sn -甘油- 3 - 磷酸乙醇胺（DSPE）与平均分子量为 2000 的聚乙二醇（PEG2000）共轭的结构。同时，在 PEG2000 的末端连接了甘露糖（mannose）。甘露糖是一种单糖，其化学结构中含有多个羟基，这些羟基可以通过化学反应（如酯化、醚化等）与 PEG2000 末端的活性基团相连。

DSPE - PEG2000 - PVGLIG - PEG5000 是一种较为复杂的生物医用高分子材料。它以 DSPE（1,2 -二硬脂酰- sn -甘油- 3 -磷酸乙醇胺）为起始结构，连接着分子量约为 2000 的聚乙二醇（PEG2000）链。在 PEG2000 链之后连接着 PVGLIG 肽段，PVGLIG 是一种具有特定生物活性的肽序列。然后又连接了分子量约为 5000 的 PEG5000。PVGLIG 肽段在这个结构中起到关键的生物识别作用，而 PEG2000 和 PEG5000 主要是用于改善分子的亲水性、稳定性以及控制分子的空间结构和大小。DSPE 部分则提供了一定的两亲性，有助于在一些体系中形成胶束等特殊结构。

基于DSPE - PEG2000、DSPE - PEG2000 - mannose、DSPE - PEG2000 - PVGLIG - PEG5000的性能，该文献制备的多功能微环境响应脂质体是一个递送系统，其设计旨在针对特定的生物微环境，以实现准确的化合物释放和靶向。这种脂质体结合了多种特性，包括基质金属蛋白酶（MMP）响应性和粒径收缩特性，以及针对巨噬细胞的靶向能力。

图：DSPE - PEG结构式

雷公藤甲素（TP）的包裹：

雷公藤甲素是一种具有抗炎和免疫调节活性的化合物成分。在这种脂质体中，TP被包裹在生物膜状双层结构中，这有助于保护化合物免受体内环境的破坏，同时实现化合物的缓慢释放。

甘露糖偶联的DSPE-PEG2000作为靶向分子：

甘露糖是一种能够特异性识别并结合巨噬细胞表面受体的糖类分子。通过将甘露糖偶联到DSPE-PEG2000（一种磷脂-聚乙二醇共聚物）上，可以赋予脂质体靶向巨噬细胞的能力。

酶敏感肽PVGLIG作为连接臂：

PVGLIG是一种对基质金属蛋白酶（MMP）敏感的肽段。由于MMP的高表达，PVGLIG可以被酶解，导致连接臂断裂，从而释放甘露糖靶向分子，使脂质体能够更准确地靶向到巨噬细胞。

DSPE-PEG5000形成的水合膜包：

DSPE-PEG5000是一种长链磷脂-聚乙二醇共聚物，能够在脂质体表面形成一个稳定的水合膜包。这个膜包不仅有助于延长脂质体在体内的循环时间，还可以防止活性靶向分子（如甘露糖）与全身正常巨噬细胞结合，从而减少化合物在正常组织中的积聚和潜在的副作用。

图：作用机制

脂质体的作用机制

当脂质体进入体内后，它们会在体内循环中保持稳定，由于基质金属蛋白酶（MMP）的高表达，PVGLIG肽段会被酶解，导致连接臂断裂和甘露糖分子的释放。释放的甘露糖分子会与巨噬细胞表面的受体结合，使脂质体被巨噬细胞吞噬。一旦脂质体被吞噬，包裹在其中的雷公藤甲素（TP）就会被释放出来，发挥其免疫调节活性。

结论：

这种多功能微环境响应脂质体具有广阔的应用前景。通过准确地靶向巨噬细胞并释放化合物，它们可以调节免疫反应，并减少化合物的全身副作用。