文献：liver-targeted liposomes for codelivery of curcumin and combretastatin a4 phosphate: preparation, characterization, and antitumor effects

文献链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30880980/

作者：hong Jiang, Zhi-Peng li , gui-Xiang Tian, rui-Yan Pan,chong-Mei Xu, Bo Zhang, Jing-liang Wu

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DSPE-PEG2000-NHS  磷脂-聚乙二醇2000-N-羟基琥珀酰亚胺

DSPE-PEG2,000–FITC  磷脂 - 聚乙二醇 2000 - 异硫氰酸荧光素

原文摘要：Background: Recent efforts have been focused on combining two or more therapeutic approaches with different mechanisms to enhance antitumor therapy. Moreover, nanosize drugdelivery systems for codelivering two drugs with proapoptotic and antiangiogenic activities have exhibited great potential in efficient treatment of cancers.

Methods: Glycyrrhetinic acid (GA)–modified liposomes (GA LPs) for liver-targeted codelivery of curcumin (Cur) and combretastatin A4 phosphate (CA4P) were prepared and characterized. In vitro cellular uptake, cytotoxicity, cell migration, in vivo biodistribution, antitumor activity, and histopathological studies were performed.

Results: Compared with unmodified LPs (Cur-CA4P LPs), Cur-CA4P/GA LPs were taken up effectively by human hepatocellular carcinoma cells (BEL-7402) and showed higher cytotoxicity than free drugs. In vivo real-time near-infrared fluorescence–imaging results indicated that GA-targeted LPs increased accumulation in the tumor region. Moreover, Cur-CA4P/GA LPs showed stronger inhibition of tumor proliferation than Cur, Cur + CA4P, and Cur-CA4P LPs in vivo antitumor studies, which was also verified by H&E staining.

Conclusion: GA-modified LPs can serve as a promising nanocarrier for liver-targeted co-delivery of antitumor drugs against hepatocellular carcinoma.

DSPE-PEG2000-NHS 由三部分组成：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE），聚乙二醇（PEG）分子量为 2000，NHS（N - 羟基琥珀酰亚胺）活性酯基团。DSPE-PEG2000-NHS 可作为连接剂，将化合物分子连接到脂质体、纳米颗粒等载体上。通过这种方式，可以提高化合物的稳定性、延长化合物在体内的循环时间、增加化合物的溶解性，并实现对特定组织或细胞的靶向递送。DSPE-PEG2000-GA，也被称为磷脂-聚乙二醇-甘草次酸是一种复合分子，由于DSPE和PEG的存在，DSPE-PEG2000-GA具有良好的生物相容性，适用于生物医学应用。PEG链的引入提高了分子的稳定性，使其在体内循环时不易被降解或清除。DSPE-PEG2000-NHS有许多应用，例如在DSPE-PEG2000-GA的制备过程中，具体制备过程如下：

图为：GA-N (A)和DSPE-PEG2,000-GA (B)的合成

DSPE-PEG2000-NHS在DSPE-PEG2000-GA合成中的应用：

通过两步反应合成了DSPE-PEG2000-GA。第一步，甲醇溶液被DMTMM激活，形成中间产物GA-ES。在室温下，将GA缓慢地加入到乙二胺溶液中，得到二胺改性的GA（GA-N）。第二步，将GA-N和DSPE-PEG2000-NHS溶解在EDC存在的二甲亚砜中，在反应体系中加入三乙胺调节pH。整个体系在氮气保护下反应，防止气泡形成，然后在双蒸馏水中透析。冷冻得到DSPE-PEG2000-GA，通过核磁共振（JNM ECP-600）确定了DSPE-PEG2000-NHS、GA-N和DSPE-PEG2000-GA的化学结构。

DSPE-PEG2000-NHS在DSPE-PEG2000-GA合成与表征中的应用：

通过将胺化GA与DSPE-PEG2000-NHS偶联，合成了靶向材料DSPE-PEG2000-GA。GA首先被乙二胺修饰生成GA-N，其次，GA-N中的游离氨基与DSPE-PEG2000-nhs反应生成DSPE-PEG2000-GA。显示了DSPE-PEG2000-NHS在PEG组下的核磁共振谱中的特征峰。这些结果表明，在DSPE-PEG2000-GA中，以特征峰成功地引入了DSPE-PEG2000-nhs。

图为：DsPe-Peg2000-Nhs、ga-N和DsPe-Peg2000-ga的1 h NMr光谱

结论：DSPE-PEG2000-NHS 中的 NHS（N - 羟基琥珀酰亚胺）基团是一种活性酯，能够与含有伯胺基（-NH₂）的分子发生酰胺化反应。在合成 DSPE-PEG2000-GA 的过程中，如果 GA中存在伯胺基，那么 DSPE-PEG2000-NHS 可以通过其 NHS 基团与 GA 上的伯胺基反应，从而将 GA 连接到 DSPE-PEG2000 分子上。DSPE-PEG2000-NHS 起到了连接 DSPE-PEG2000 和 GA 的桥梁作用。通过这种偶联反应，可以将具有特定功能或靶向性的 GA 分子引入到 DSPE-PEG2000 的结构中，赋予最终产物 DSPE-PEG2000-GA 特定的性质或功能。例如，如果 GA 是一种靶向分子，那么合成后的 DSPE-PEG2000-GA 就可能具有对特定细胞或组织的靶向能力，这对于化合物递送、靶向成像等领域具有重要意义。